国家飞检两药企被立案调查 GMP被收产品召回

　医药网12月9日讯　年关将至，国家局飞检风暴仍在继续！
 
继12月7日通报吉林永利药业股份有限公司等5家企业生产的6批次药品检出松香酸或808猩红后，昨日（12月8日），国家食药监总局一连发布两条飞行检查情况公告，四川西昌杨天制药有限公司、湖北诺得胜制药有限公司均被要求封存其库存违法生产产品，收回《药品GMP证书》，责令召回已销售产品，对企业违法违规生产行为立案调查。
 
连续两天，已有7家中药企业出事了。可见，在药监部门的各种飞检“组合拳”之下，中药企业面临着巨大的压力。
 
▍中药企业飞检，屡现质量问题
 
根据国家食药监总局发布两条飞行检查情况公告，四川西昌杨天制药有限公司和湖北诺得胜制药有限公司均为中药企业。
 
四川西昌杨天制药有限公司违规生产万应胶囊，涉嫌批生产记录不真实，实验室数据不真实，在万应胶囊药粉中非法添加盐酸小檗碱，物料管理混乱等问题。
 
湖北诺得胜制药有限公司违规生产沉香化气丸，涉嫌篡改、编造检验原始记录，非法添加松香酸类物质，无法提供成品入库出库纸质或电子数据，发票与汇总表中批次、数量、供货单位不一致，未对陈皮、麦芽药材的黄曲霉毒素进行检验等问题。
 
无论是12月7日通报的5家企业生产的6批次药品检出松香酸或808猩红，还是上述的两家药企，都涉及擅自更改生产工艺的问题，这将严重的影响药品的药效和质量。
 
其实，擅自更改生产工艺的问题，早就在被药监部门盯上了。
 
早在2007年，国家药监管理部门就已经提出药品生产环节专项整规行动下一步要把重点放在生产工艺检查上，监督药品生产企业按照核定工艺组织生产，决不允许以任何借口，擅自改变生产工艺和处方。
 
在今年8月11日，国家食药监总局发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告》（征求意见稿），要求药品生产企业自公告发布之日起对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法）开展自查，排除质量安全隐患。根据公告，在11月1日起，国家食药监总局将组织专家对药品生产企业开展飞行检查。
 
说到擅自更改生产工艺问题，近年来并不少见。最具代表性的应属2015年的银杏叶风波。在该轮风波中，桂林兴达药业就是在一次飞检中被发现存在擅自改变提取工艺等违法行为，而该药企也为自己的违法行为付出了沉重的代价，最终落得被吊销药品生产许可证的终极处罚。
 
▍80%中药企业会死掉？
 
药监部门对生产工艺的核查，暗示着医药行业，尤其是中药企业的釜底抽薪要开始了。
 
业内人士都清楚，药企当初申报一种药品时，其工艺流程等是按照实验室的数据上报的。在实际投入生产时，由于环境和设备的变化，药品的稳定性可能会出问题，这时药企就不得不对工艺做调整，从而获得相对正确的数据应对飞检以及其他各种检查。
 
在新版GMP的软、硬件要求和严格的飞检下，对于制药企业而言，还有一个致死的因素就是利润。很多中小药企一旦正规操作，在利润面前就显得完全没有竞争力。因此，就有了简化生产流程、篡改生产工艺等不合规行为。
 
有业内人士表示，此轮核查风暴，对于中药生产来说，生搬硬套GMP不可能实现，彻底执行的话，可能至少80%的中成药将变成真的“假药”，因为按照工艺标准生产，基本不可能生产出完全标准的成药。因为，即使按照GAP种植药材的管理实现了，中药炮制的问题还是没有解决。在这种情况下，80%中药企业将迎来停产大潮或会死掉，甚至可能演变成一场轰轰烈烈的消灭中小型中药企业的运动！
 
目前，对医药企业威慑力最大的是飞检，因为即使药企通过了GMP认证，但若在生产中的任何一个环节发现问题，证书就可能会被收回。未来，对于所有药企而言，在合规生产，提高药品质量，才能成功应对药监部门的各种飞检，并为企业谋更大的发展。
 
附：国家食药监总局飞行检查情况公告
 
企业名称：四川西昌杨天制药有限公司
 
检查单位：国家食品药品监督管理总局核查中心、四川省食品药品监督管理局
 
事  由：案件线索
 
检查发现问题：
 
（一）批生产记录不真实。企业部分批次万应胶囊批生产记录中使用的万应药粉批次，与其生产车间办公电脑中保存的药粉入库使用情况文件不一致。如：151103批万应胶囊（0.3g）批生产记录显示所使用的药粉批号为140226和140227，但在生产车间办公电脑文件显示此批万应胶囊使用的是150901批万应药粉；151105批万应胶囊（0.3g）批生产记录显示所使用的药粉批号为140228和150302，但在上述电脑文件中显示此批万应胶囊使用的是150901批万应药粉；151106批万应胶囊（0.3g）批生产记录显示所使用的药粉批号为150302和150901，但在上述电脑文件显示此批万应胶囊使用的是150302批万应药粉。
 
（二）实验室数据不真实。一是企业QC精密仪器室高效液相色谱仪电脑（编号：2-146）中，发现一个文件夹中有批号为“140225、140227、140228”的万应胶囊高效液相色谱图，与该公司此三批万应胶囊成品检验记录中的高效液相色谱图不一致。二是企业QC精密仪器室高效液相色谱仪电脑（编号：2-146）中，其日志浏览器中的多项原始数据未能找到相应的图谱文件。如：2015年9月18日的日志中，150802批产品有8个数据采集信息，存放在“D：液相万应成品2015年150802新建文件夹（2））”路径中，但在相应的存储路径“D：液相万应成品2015年150802”中并未发现有“新建文件夹（2）”及其图谱，且150802批产品也只有4个检测图谱。2015年9月25日的日志中，150803批产品有9个样品的数据采集信息，存放在“D：液相万应成品2015年150803复查”路径中，但在相应的存储路径“D：液相万应成品2015年150803”中并未发现有“复查”文件夹及其图谱，且150803批产品也只有4个检测图谱。三是在企业口服固体制剂二车间办公电脑和笔记本中，记录有该企业万应胶囊（批号：160703）检出大肠杆菌，但该企业没有提供相应的调查报告，该批次的微生物限度检查记录和检验报告均没有体现出该批次产品大肠杆菌检出的相关信息。
（三）涉嫌在万应胶囊药粉中非法添加盐酸小檗碱。企业规定万应胶囊中间产品——万应药粉含量测定以盐酸小檗碱计，不得少于1.20%。在其生产车间办公电脑“万应药粉.xls”文件中，显示有多项数据与实际生产记录和质量控制不符。如：一是表格中有多批次万应药粉的批次对换和复测情况，以“老药粉登记”为例，表格中标有130312、130313、130314、130315分别换130521、130522、130523、130525；混粉后批号130315含量复测为1.27%。二是在标有“范某某新打4批药粉批号”的表格备注项下，成品批号131202、131203、131204项下填有“含量调为1.3加840g整粒后看含量鉴别总混”“含量调为1.3加970g整粒后看含量鉴别后总混”“含量调为1.3加744g整粒后看含量鉴别后总混”等内容，而含量项下数据分别为0.91%、0.87%、0.97%。三是自130301批万应药粉开始，大多数批次“药粉含量”项下填有“**%”数据，药粉含量后填有“加**g”数据。根据【加入量g/混合药粉总量g+ 混粉测得含量%】公式计算，所得数值基本在1.30%左右。
 
（四）物料管理混乱。一是该企业与四川杨天生物制药股份有限公司位于同一厂区，在厂区7号厂房二层两家企业均设有仓库。现场检查发现批号为160902的万应胶囊（0.15g/粒）715件（待验状态）和批号为160803万应胶囊（0.15g/粒）358件分别存放在四川杨天生物制药股份有限公司库房内。二是企业存放于冷库内的6桶牛胆汁（每桶约40—50kg），没有入库单、物料台账、货位卡、随货通行单等，外包装无任何标识，无法溯源。三是万应胶囊处方中使用的香墨，系从安徽省绩溪县上庄老胡开文墨厂购进，该墨厂无《药品生产许可证》和GMP证书。四是企业供应商质量档案不完整，体外培育牛黄系从国药控股湖北有限公司购进，武汉健民大鹏药业有限公司生产，但未对国药控股湖北有限公司进行审计；牛胆汁系与个人签订的质量保证协议，所附的动物检疫合格证明均为菜市场或牛市上销售的牛肉证明，无法溯源和确保牛胆汁的质量。五是改版前的万应胶囊说明书和包装盒随意存放在配电房，没有任何账目，且未按照不合格物料进行管理；企业对存放在第10栋厂房内的废弃包材、不合格中间品及标识为待销毁的万应胶囊无任何管理措施。
 
处理措施：
 
四川西昌杨天制药有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，国家食品药品监管总局要求四川省食品药品监管局监督企业封存其库存万应胶囊，收回该企业《药品GMP证书》，责令企业召回已销售产品，对企业违法违规生产行为立案调查。
 
企业名称：湖北诺得胜制药有限公司
 
检查单位：国家食品药品监督管理总局核查中心、湖北省食品药品监督管理局
 
事  由：抽样检验
 
检查发现问题：
 
一、涉嫌篡改、编造检验原始记录。
 
1、2015年、2016年生产的6批沉香化气丸（批号：150301、150501、150901、160101、160301、160901）进行橙皮苷的含量测定，在检验记录中发现存在修改进样时间现象。
 
2、企业制定的沉香药材补充检验方法是采用理化鉴别和薄层色谱鉴别对松香酸进行检查并用HPLC法进行确证，其检验记录及检验报告均有理化鉴别的检验记录和检验结果，但企业实际上仅进行了薄层色谱鉴别，未进行理化鉴别。
 
二、现场对留样样品沉香化气丸（批号：150301、150501、150901、160101、160901）、留样药材沉香（批号：150101、150301、160101）进行检验，批号150301、150501、150901、160101沉香化气丸均检出松香酸，涉嫌非法添加松香酸类物质。
 
三、库房保管员删除成品库电脑中2015年、2016年成品出入库数据，现场无法提供成品入库出库纸质或电子数据。
 
1、该公司2016年3月开始使用KingBox计算机管理系统，现场无法打开，试图恢复未成功，事后企业负责人解释是因部分数据存在不一致的问题，库房保管员删除了仓库相关电子数据和KingBox计算机管理系统。
 
2、经查成品库电脑，在电脑的回收站中发现文件名为“成品库”的文件夹，现场恢复该文件夹，文件夹中包含“2015年度成品库数据”、“2016年度成品库数据”、“成品库相关表格数据”等三个文件夹。经核对发现6批沉香化气丸（批号：150301、150501、150901、160101、160301、160901）入库数与批生产记录的成品产量数不一致，入库数均大于批生产记录的成品数，6批批生产记录的成品数分别为79600瓶、80000瓶、80800瓶、82000瓶、86800瓶、80000瓶，而成品库入库记录数量分别为83000瓶、98800瓶、94800瓶、83600瓶、87200瓶、89200瓶。
 
四、原药材库“库存商品明细表”显示，2015年、2016年仅采购3批沉香药材，批次、数量、供货单位与财务的发票、药材仓库库存表或药材材料出入汇总表中批次、数量、供货单位不一致。
 
五、未按照中国药典标准、内控标准要求，对陈皮、麦芽药材的黄曲霉毒素进行检验。
 
处理措施：
 
湖北诺得胜制药有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，湖北省食品药品监管局已收回该企业《药品GMP证书》，国家食品药品监管总局要求省局监督企业封存其库存沉香化气丸，责令企业召回已销售产品，对企业违法违规生产行为立案调查。